最近，一则新闻让想要减肥的人士看到“躺瘦”的曙光。来自弗吉尼亚理工大学的化学家WebsterSantos教授和他的同事们以药物治疗肥胖为目标，通过线粒体解偶联降低热量效率，研究人员开发了一种小分子药物，在不影响进食、不减少肌肉量也不升高体温的情况下，帮助小鼠“燃脂”。减少体脂的同时，还改善了小鼠的健康，比如降低胰岛素抵抗、减少氧化应激和炎症等。这种小分子药物，有望实现无副作用减肥。那么什么是小分子药物？与生物制剂相比有哪些特点？可以用于治疗哪些疾病？

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肿瘤药物占据半壁江山

生物制剂通过各种生物和基因工程制备，常见的如单克隆抗体等，而小分子药物是由化学合成或从自然物质提纯而来，相对更简单。从给药途径上比较，生物制剂主要通过静脉给药，而小分子药物可通过可口服给药，因此患者的依从性比较高。与生物制剂相比，小分子药物不存在生物安全性的问题，此外，小分子药物半衰期更短，并且价格低廉，更加经济。那么，小分子药物是如何发挥作用的？比如大家熟知的解热镇痛药阿司匹林，常被用于缓解头痛，阿司匹林分子先经过消化系统进入到循环系统中，再由血液系统把他们带到疼痛部位，从而发挥药效缓解头疼。人体内分子间的生化作用导致了人体生命活动，但是分子的生化活动又是如何产生的呢？生化作用都发生在人体的基础构造——细胞上，其中酶和受体是细胞生化活动的中心，当然大部分的药物都是通过影响酶或受体功能而发挥作用，其中酶主要起催化作用。小分子药物最常见的作用机制是通过与细胞表面、细胞核或细胞质中受体结合发挥作用。受体是一种大分子，负责激活细胞间或细胞内的化学信号。与受体结合的分子称为配体。小分子药物如何影响受体取决于它的亲和力和功效，这些性质又由化学结构决定。近年来，随着生物技术飞速发展，生物药物也取得了前所未有的发展，像单抗药物Humria（修美乐）已经在销售额上多年蝉联冠军，年的单药销售额更是将近亿美元。但是，小分子药物发展历史悠久，从目前全球市场来看，小分子药物仍然体量庞大，是药物的最大来源。下图梳理了年销售额Top10的小分子药物。从年销售额排名前十的小分子药物来看，年销售额多达多亿美元（折合亿元人民币），总体体量依然很大。CPhI制药在线报道，肿瘤药物近年来研究如火如荼，肿瘤药物市场也异常活跃。年Top10小分子药物中，肿瘤药物独占5席，是上榜药物最多的疾病领域。上榜的5个肿瘤药物分别是：多发性骨髓瘤药物来那度胺（Revlimid）、淋巴瘤药物依鲁替尼（Imbruvica）、乳腺癌药物帕博西尼（Ibrance）、前列腺癌药物恩杂鲁胺（Xtandi）以及醋酸阿比特龙（Zytiga）。当下全球医药产业发展迅速，尤其是随着医药开发技术的提高，药物的技术含量也越来越高。近年来，小分子化学药物受生物药的冲击非常大，让人产生了一种药物界已是生物药的天下的错觉。但其实不然，目前生物药物在很多领域依然难以替代化学药物，这一点从以上分析也足以看出。

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攻克高难靶点

自肿瘤靶向治疗概念出世以来，小分子抑制剂药物一直是临床肿瘤学的研究热点。近日，来自加拿大玛嘉烈公主癌症中心的LillianLSiu教授等在《柳叶刀》刊文，回顾了自年1月至年12月以来的全部抗肿瘤小分子抑制剂研究成果，并详细梳理了抗肿瘤小分子抑制剂的分类、发展、在临床中的应用以及目前仍然存在的问题。据健康界，随着临床肿瘤学新技术的不断发展，科学家对分子靶点的理解也日益加深，小分子抑制剂作为肿瘤靶向治疗的有力工具也越来越受人重视。如今，新药开发的重心已经转向肿瘤靶向分子的开发，主要包括抗体药物、小分子靶向药物、各种基因和细胞疗法等。抗体通常具有较高选择性，但其靶点往往局限在细胞表面，而且由于抗体蛋白的大分子特性，临床用药需要静脉给药或皮下给药。相比之下，小分子抑制剂的选择性各不相同，并且由于其分子小，可以更好地结合更广泛的胞内和胞外靶点。迄今为止，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了43种用于肿瘤治疗的小分子抑制剂。那么，小分子抑制剂研发还有哪些问题尚未解决？

仍存在大量尚未成药的靶点

尽管存在着超过种的蛋白激酶，但目前成功的药物靶点不到5％，并且大多数是酪氨酸激酶抑制剂。其余的激酶在肿瘤治疗中的意义仍需继续探究。除激酶外，仍有许多在肿瘤治疗中公认的分子靶点也难以用现有的药物进行靶向。此外，如何恢复抑癌基因的功能，这项工作比单纯抑制致癌基因更具有挑战性。用药物靶向抑癌基因从而治疗肿瘤的设想，依然长路漫漫。

靶点专一性与泛用性的矛盾

药物开发思路似乎被划分成了两个对立面：一是专一靶向“致癌基因依赖性”肿瘤，二是靶向更广泛依赖性的肿瘤（如依赖血管生成）。如何兼顾专一性与泛用性，依然是悬而未决的难题。

下一代药物的研发

Me-too药物的药理特性和预期适应证与已有的药物相似，但可能具有更好的药代动力学参数。下一代抗肿瘤小分子抑制剂绝不会是另一种Me-too，必然能够突破性改善药物临床效果。

联合疗法偏少

联合疗法可以改善药物作用机制、逆转获得性耐药性和延长单一疗法的治疗收益。尽管人们在小分子靶向抑制剂的组合上投入了大量的努力，但成功进入临床的联合疗法依然很少。但在接下来的十年中，小分子靶向抑制剂无疑将继续在肿瘤治疗中发挥重要作用，有力解决许多目前肿瘤临床研究中的难题。随着分子生物学、药物化学和生物信息学的进步，人们已经在开发更多小分子抑制剂用于那些难以靶向的肿瘤靶点，也已经有多种突变选择性抑制剂步入临床试验。除了新药和新靶点的出现外，小分子靶向抑制剂的开发也离不开最新技术，随着肿瘤生物学、功能基因组学、计算生物学、计算化学、人工智能技术在新药研发领域的不断深入应用，抗肿瘤小分子抑制剂将出现重大发展。

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治疗罕见病选生物药还是小分子药物？

近年来，由于生物医药的飞速发展，生物药的市场份额越来越大，在一定程度上限制了小分子药物的空间。但正如上文所说，小分子药物的市场份额仍然可观，对于疾病治疗意义重大。多年来，致力于小分子药物研发的企业着力攻克重大疾病，并已取得较大突破。麓鹏制药成立于年6月，主要从事小分子创新药物研发，以用于治疗肿瘤、乙肝等严重影响人类健康的重大疾病。公司总部位于广州，并在美国旧金山硅谷拥有研发基地。麓鹏制药的核心竞争力在于小分子药物设计，在药物设计上坚守创意和新颖，致力追求显著亮点（Differentiation），并重点专注于开发难度极大的靶点。公司成立短短几年间，首个项目LP-已经在中国和美国进入临床，另外2个具有显著设计亮点的项目预计在年第四季度在美国和中国先后申报临床，此外还有多个项目处于早期的临床前研发阶段。对于消费者来说，治疗罕见病的药物，到底是生物药好还是小分子药物好？总体治疗成本到底是使用生物药低还是小分子药物低？去年，诺华旗下的新药"Zolgensma"获得了美国FDA批准上市，用于幼儿肌肉萎缩的治疗。幼儿肌肉萎缩是一种罕见病（孤儿病），发病率仅为1-2/。值得一提的是，"Zolgensma"作为一款基因疗法，其定价为.5万美元/次，堪称天价。这引发了人们对新型罕见病药物选择的思考，对患者来说，选择生物药（昂贵）还是小分子药物（便宜）是一个问题；对制药人来说，选择哪一类药物进行开发，也是一个需要深思的问题。CPhI制药在线指出，罕见病由于其患者基数少，机制研究相对滞后等诸多特点，其药物开发往往会相对缓慢；以及药物开发后相对较小的市场，也往往会打击甚至打消药企对该类药物开发的积极性。为此，美国在率先颁布孤儿药法案，随后很多国家也相继针对罕见病立法。这些法案无疑在一定程度上促进了孤儿药的开发。但与此同时，不可否认目前颁布的一些孤儿药法案也存在一些弊端，由于"自主定价"、"市场独占"等条款，一些孤儿药势必会造成市场垄断，以至出现让多数患者难以承受的"天价"，并在一定程度上促使了研发机构和企业往一般定价更高、难以仿制的生物药方向去进行药物开发。统计显示，生物药虽然在近年来才蓬勃发展，但在近几年罕见病药物批准上已经占到了36%，且呈现份额增长趋势。有业内人士指出，昂贵的药价会降低患者对相应药物的可及性，严重影响公共卫生系统的可持续性。选生物药还是小分子药物，多年来难以得到一个很好的答案。有人说，对患者来说，小分子药物往往廉价许多。但这其实是不准确的，例如。有统计显示，溶酶体贮积症（LSDs）患者使用酶替代疗法（ERT），底物减少疗法（SRT）和药理分子伴侣疗法（PCT）三种疗法的年花费成本在一个数量级。因此，选生物药还是小分子药物这个问题必须就相应疾病药物的开发情况来看。未来，我们依旧要同时依托生物药和小分子药物来抗击疾病，为人类健康谋求福祉。

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