中国实用内科杂志

实至名归用者为尚

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）

作者：王征天1，崔莲1,2，马建新2

作者单位：1.南方医科大学第二临床医学院

　　 　　　2.解放军第医院

引用本文：王征天，崔莲，马建新.心血管疾病与肌少症研究进展[J].中国实用内科杂志,,40(1):70-74.

随着社会经济的发展，居民生活方式发生了深刻的改变。在社会老龄化和城市化进程加快的背景下，心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）成为我国乃至全球范围内导致居民致残和过早死亡的主要原因。随着循证药物时代的到来和冠心病介入治疗技术的发展，使冠心病的治疗手段得到了极大的进步，我国心肌梗死患者的死亡率明显下降，最新数据已初步看到心血管病死亡率的“拐点”。但在我国，导致冠心病的心血管危险因素流行趋势尚未得到有效控制，并且随着人口老龄化的快速进程，心血管疾病发病、致残、致死年龄提前，带病生存人数剧增，形成中国冠心病的“堰塞湖”现象[1]。

年中国心血管病报告指出，中国心血管疾病患病率处于持续上升阶段，依据以往各项调查，推算目前中国心血管疾病现患人数2.9亿，成为城乡居民总死亡原因的首位[2]。以冠心病为首的心血管疾病人群在未来仍会继续增长，在控制传统危险因素的基础下，寻找心血管疾病新的危险因素显得尤为重要。

肌少症作为增龄相关性疾病，发病率也越来越高。肌少症与老年慢性病的关系成为近几年学者研究的热点，国外多项研究表明，其与多种疾病都存在一定相关性。Srikanthan等[3]认为，肌少症与糖尿病的发生风险相关，骨骼肌参与了胰岛素介导的葡萄糖的吸收过程，是胰岛素作用的主要靶点。骨骼肌的质量与胰岛素抵抗和糖尿病前期风险呈负相关，这种相反的关系不仅局限于人群中肌肉质量分布较低的肌肉收缩端，而且在整个范围内都可以看到[3]。近年来，有文献报道肝硬化患者的肌少症患病率达30%~70%[4]。部分研究表明，肌少症参与了以冠心病为首的心血管疾病的发生发展[5]。

1　概述

1.1　肌少症（sarcopenia）定义　年，Rosenberg首次提出肌少症的概念，肌少症又称“肌肉减少症”，“sarx”意为肌肉，“penia”意为减少，认为是一种骨骼肌的不随意丢失伴随肌肉力量减弱的一种疾病[6]。年欧洲老年肌少症工作组（Europeanworkinggroupsarcopeniainolderpeople，EWGSOP）发表了肌少症共识[7]，对肌少症进行了分期（表1），并将肌少症定义为进行性的骨骼肌质量和强度的全面丧失，伴随躯体失能、生活质量下降以及死亡风险增加的综合征。随后，年国际肌少症工作组（internationalworkinggrouponsarcopenia，IWGS）也发布了共识[8]，认为肌少症是与年龄相关的骨骼肌质量及功能的丢失。亚洲肌少症工作组（Asianworkinggroupforsarcopenian，AWGS）结合前两者共识，将肌少症定义为年龄相关的渐进性的骨骼肌容量丢失、肌肉功能下降伴躯体失能、生活质量下降心肺功能受损和死亡等不良风险增加的综合征[9]，AWGS对肌少症的分期与EWGSOP相同。年初，EWGSOP2更新了定义，与以往侧重点不同的是，EWGSOP2将低肌力作为肌少症的主要参数，认为肌肉力量是目前衡量肌肉功能最可靠的指标（表2）[10]。

1.2　肌少症诊断　肌少症的诊断主要从肌肉质量、肌肉力量、肌肉功能三个方面进行评估。年Baumgartner等提出了肌量减少的诊断标准，使用双能X线吸收法（DXA）进行肌肉量的测量。随后，EWGSOP、IWGS、AWGS、EWGSOP2分别提出了诊断标准（表3），AWGS给出了老年肌少症的诊断流程（图1）[7-9]。

表3　各肌少症工作组关于肌少症的诊断标准

（△点击可查看大图）

2　肌少症对心血管疾病的影响

2.1　肌少症与心血管疾病的关系　肌少症的发生并不是一个孤立的事件，它往往同时伴随着脂肪量的蓄积，尤其以腹型肥胖为主。这种伴随着年龄的增长，肌肉组织大量丢失，同时伴发脂肪组织的蓄积，且脂肪组织分布不均，主要过多分布于腹部，称之为肌少性肥胖（sarcopenicobesity，SO），SO被认为是肌少症影响心血管疾病的核心机制[11]。目前对于肌少症与CVD的研究主要在于两个方面，一方面肌少症与CVD直接相关，另一方面肌少症通过影响心血管危险因素（cardiovascularriskfactors，CVRF），间接与CVD相关。

一项基于人群的大规模研究显示，与非肌少症患者相比，肌少症患者的CVD风险更高[12]。Fukuda等[13]的研究指出，饮食诱导酸负荷高的非肌少症患者CVD风险低于饮食诱导酸负荷低的非肌少症患者。因此，可以想象，肌少症可能与CVD风险以及肥胖相关，患有SO的个体发生CVD的风险明显更高。Kim等[5]的横断面研究表明，SO与CVD风险增加密切相关。此外，只有肥胖而没有肌少症的参与者没有观察到CVD风险的增加[5]。然而，SO和CVD事件之间的纵向联系只在少数研究中被调查。在对名居住在社区的老年男性和女性的前瞻性调查中，使用腰围和肌肉力量评估的SO与CVD事件的最高风险相关[14]。英国地区心脏研究中心对名老年男性进行的前瞻性调查显示，使用腰围和中臂肌肉周长定义的SO组发生CVD事件的风险并不明显高于对照组[15]。SO与CVD事件之间关系的两项纵向研究结果不一致，部分原因可能是SO的定义和分类存在异质性。事实上，Kwon等[16]报告说，在以前的研究中，SO的患病率从0到48%不等，这取决于研究人群的背景、参数和截止值。

目前已有大量研究探讨了SO与CVRF的关系。来自韩国的几项横断面研究显示，SO与高血压风险增加、血脂异常、胰岛素抵抗、代谢综合征有关[17]。Abe等[18]的研究表明，中度和重度肌少症可能会影响HDL-C水平，尽管这些值仍然保持在临床正常范围。Han等[17]研究了肌少症与CVRF（心血管危险因素）的关系，该研究指出，肌少症的患病率与CVRF成分的数量呈显著正比。在对名来自国家健康与营养检查调查Ⅲ的受试者进行的大型横断面分析中，报告称，SO患者发生糖代谢不良的风险最高[19]。

2.2　肌少症参与心血管疾病的可能机制　目前关于肌少症与心血管疾病之间的关系，大部分的临床研究都是横断面研究，大数据的前瞻性研究很少。肌少症参与心血管疾病的发病机制尚不明确。Kim等认为肌少症的发生通常带来机体静息代谢率的下降、躯体活动量的减少、饮食能量过剩、肌肉力量的下降，从而引起脂肪的堆积，尤其是腹部内脏脂肪的堆积；相反，累积的内脏脂肪诱发了慢性炎症，进一步促进了肌少症的发生，两者在机体内形成恶性循环。随后机体通过胰岛素抵抗、炎症因子、脂肪因子、线粒体功能障碍、氧化应激等一系列机制参与了CVD的发生发展[20]。关于两者之间的机制，我们可以从以下几个方面理解。

2.2.1　胰岛素抵抗　骨骼肌是葡萄糖摄取、沉积和肌动蛋白分泌的主要部位，肌肉量的减少可以导致胰岛素抵抗，肌内脂质积累与胰岛素抵抗有关[21]。许多人类研究试验表明，肌内甘油三酯是骨骼肌胰岛素抵抗的重要相关因素[22]。AMPK途径在调节组织能力代谢中起关键作用，该途径的激活使肌内甘油三酯减少，并降低神经酰胺合成、脂肪酸诱导的NF-KB活化和哺乳动物mTOR活性，这些可以减少胰岛素抵抗。但是衰老、肌少性肥胖等会导致AMPK途径部分失活，从而引起胰岛素抵抗，随后肌少性肥胖恶化[22]。Cleasby等[23]报道肌少症与胰岛素抵抗通过某些分子机制相关。

2.2.2　炎症因子　肌肉的减少伴随异位脂肪的堆积。脂肪组织是个活跃的内分泌器官，在脂肪组织中，无论是脂肪细胞或是浸润的巨噬细胞，可产生促炎性细胞因子，例如：IL-6、TNF-α、IL-1、CRP等，这些炎性因子通过分解代谢作用负向影响骨骼肌[24-25]。

2.2.3　脂肪因子　脂肪组织主要分泌两种脂肪因子，瘦素（leptin）和脂联素（adiponectin，APN）。瘦素可直接激活B细胞上的瘦素受体介导的ATP敏感性钾离子通道，减少依赖钙离子通道的蛋白激酶的活动，使B细胞超膜化，从而抑制胰岛素分泌，尤其是第一相的胰岛素分泌，诱发胰岛素抵抗[26]。另一方面，瘦素可通过抑制下丘脑神经肽Y基因的表达和分泌，从而抑制胰岛素分泌[26]。瘦素缺乏及瘦素抵抗，可导致高胰岛素血症、高尿酸血症，使机体脂肪增加，间接诱发胰岛素抵抗[26]。脂联素是脂肪细胞特异性分泌的一种新型蛋白，它的作用包括促进葡萄糖、脂肪酸氧化及增加胰岛素敏感性、抑制脂质沉积、改善血管内皮功能、抑制平滑肌细胞增殖、抑制TNF－α生成释放、降低黏附分子表达、抑制泡沫细胞形成[27]。从而脂联素可改善动脉粥样硬化，降低血糖。但脂联素水平异常与脂肪量成反比，即脂肪量越多，脂联素越少[5]。

2.2.4　线粒体功能障碍与氧化应激　线粒体通过生成及合成代谢将摄入的营养物质转化为能量，另一方面可通过解偶联蛋白（UCP）介导生热，同时线粒体也将营养物质转化为一些化学物质以便于生物大分子的合成和能量的储存[28-29]。肌少性肥胖患者通常存在营养能量过剩，此时线粒体数量会上调；但是，持续的营养能量过剩时会导致线粒体的这种适应能力下降，并且导致线粒体负荷过重及其功能障碍[30-31]。肌少性肥胖患者机体的游离脂肪酸增加，导致NOX介导的活性氧（ROS）生成增多[32]。另一方面，增加的ROS会改变线粒体的动态结构，导致线粒体的功能失调[33]。其次，肥胖患者体内存在慢性低水平炎症反应，激活多种免疫细胞产生大量自由基，加重氧化应激[32]。Bellanti等[34]从谷胱甘肽平衡和氧化蛋白损伤的角度，确定氧化应激循环标志物是否与骨骼肌减少症相关，以及这些标志物是否与心血管疾病（CVD）风险相关。结果显示氧化应激循环标志物在骨骼肌减少症中增加，并与骨骼肌减少性肥胖的CVD风险相关。

3　心血管疾病合并肌少症的防治

目前关于肌少症合并心血管疾病防治的前瞻性研究很少，因此对于肌少症干预作用在心血管疾病中的获益情况尚不清楚，结合两者之间的发生机制以及两者之间在机体内形成的恶性循环，及早开展对肌少症的干预显得尤为必要。目前肌少症的防治主要从运动、营养、药物治疗三个方面进行。

3.1　运动治疗　缺乏运动是肌肉减少的重要危险因素。相比之下，运动训练是防治年龄相关的肌肉减少或力量损失的最安全、最经济、最可行的治疗干预措施之一。Liguori等[35]研究表明，抗阻运动是治疗和预防肌肉减少症的一线治疗策略。

3.2　营养治疗　蛋白质及维生素D的摄入对于肌少症的防治至关重要。蛋白质摄入的增加可以有效地促进肌肉蛋白的合成，优质蛋白质的摄入可以维持骨量、增强躯体的活动能力、增加肌肉质量和力量。Bauer等[36]建议将蛋白质摄入量增加到1.2g/（kg·d），对于身体虚弱或患有共病的人，建议将蛋白质摄入量增加到1.2~1.5g/（kg·d）以维持去脂体重和功能。有研究显示，维生素D缺乏的人发生肌少症是正常人的2.14倍，多个观察性研究结果显示低水平血清维生素D与肌肉力量下降有关，特别是下肢承重肌肉，同时跌倒的发生率也增加[37]。

3.3　药物治疗　随着对肌少症的发生机制的认识，一些药物也投入研究，目前药物治疗效果尚不明确。研究表明雄激素、选择性雄激素受体调节剂、蛋白质合成代谢药物、肌生成抑素抑制素、胃饥饿素和胃饥饿素受体激动剂以及肾素血管紧张素转换酶抑制剂等对肌少症的防治有一定的作用[38]。

4　小结与展望

随着社会不断进步，物质生活极大充足，加之健全的医疗服务，我国人均期望寿命在逐年提高。与此同时，我国也逐步进入老龄化社会，各类老龄化疾病负担逐步加重，心血管疾病一直是老年人主要的死亡原因。许多研究表明，肌少症可能参与了心血管疾病的发生发展，此外，肌少症对其他疾病可能也有一定的影响，例如糖尿病、心衰、肝硬化、肿瘤等，因此，对肌少症进行及早干预是很有必要的。目前，肌少症在心血管疾病方面的研究仍处于探索阶段，其中的机制尚不明确，大数据的前瞻性研究很少，继续深入两者之间关系的研究，对于探讨心血管疾病的治疗方法，以及提高病人生活质量具有重大意义。

参考文献（略）

实至名归

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