心血管疾病已成为全球居民死亡的首要原因。其中，动脉粥样硬化是心血管疾病的最主要病因，可导致心肌梗死、脑卒中、主动脉瘤等致残、致死性后果。由于对安全性和有效性等方面的高要求，心血管新药研发难度较大，近年来突破性治疗新药较少。本文盘点用于血脂异常等心血管疾病治疗的处于临床研究阶段的siRNA及ASO药物的最新进展，供研发人员参考。据世卫组织统计显示，约一半血脂异常患者的首发症状就是心肌梗死、脑卒中，且一旦发病，约1/4患者会因此丧命。高血脂易导致患者血液里的脂质堆积，最终形成斑块，堵塞血管。心血管疾病已成为全球居民死亡的首要原因。其中，动脉粥样硬化是心血管疾病的最主要病因，它可导致心肌梗死、脑卒中、主动脉瘤等致残、致死性后果。由于对安全性和有效性等方面的高要求，心血管新药研发难度较大，近年来突破性治疗新药较少。目前，有10款用于血脂异常等心血管疾病治疗的siRNA及ASO药物处于临床研究阶段，分别是Pelacarsen、ARO-APOC3、Vupanorsen、AZD、AMG-、ARO-ANG3、SLN、ARO-ANG3、IONIS-AGT-LRx和ION（表1）。从药物作用机制来看，PCSK9、血清载脂蛋白（Apolipoprotein，APO）、ANGPTL3、内皮PAS1蛋白（EPAS1）均为血脂异常重要作用靶标。下文重点介绍处于临床Ⅱ期以上药物的最新研发进展。表1：血脂异常等心血管疾病领域处于临床研究阶段的siRNA及ASO药物

01

Pelacarsen

Pelacarsen（TQJ）是靶向apo（a）mRNA的ASO，该ASO通过偶合能特异性结合肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的N-乙酰半乳糖胺（GalNac），能更精准的抑制脂蛋白（a）[Lp（a）]在肝脏中的合成。Lp（a）由apo（a）与低密度脂蛋白（LDL）样颗粒通过二硫键共价结合而成，生理功能至今不清。大规模的流行病学研究、遗传学研究，以及荟萃分析均提示Lp（a）循环浓度与动脉粥样硬化、血栓形成、钙化性主动脉瓣疾病的发生风险呈明显的正相关关系。已经上市的降脂措施对Lp（a）循环浓度的影响非常有限，烟酸和PCSK9单克隆抗体抑制剂约能使Lp（a）循环浓度降低30%左右；胆酸螯合剂、贝特类药物和依折麦布对Lp（a）循环浓度影响甚微。Pelacarsen独特的作用机制为该药的高特异性、有效性和稳定性打下结构基础，同时也使药物有更好的安全性。目前，Pelacarsen的Ⅲ期临床试验正在开展，旨在观察Pelacarsen能否降低Lp（a）≥70mg/dL/≥90mg/dL的冷凝集素病（CAD）患者的心血管风险。

02

ARO-APOC3

年1月17日，ArrowheadPharmaceuticals启动了RNAi疗法ARO-APOC3用于家族性高乳糜微粒血症的Ⅲ期临床研究PALISADE。载脂蛋白C3（APOC3）蛋白是脂类代谢调节重要的调节剂，APOC3的功能丢失突变会抑制肝细胞清除富含甘油三酯的脂蛋白颗粒，导致血液中的甘油三酯（TG）水平和极低密度脂蛋白（VLDL）水平升高，以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平降低。AHA（美国心脏协会）科学会议上公布的最新Ⅰ/Ⅱ期临床试验数据显示，在多因素乳糜微粒血症（MCM）和家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者中，ARO-APOC3分别将甘油三酯水平降低90%和91%。值得一提的是，ARO-APOC3可能只需每3个月或6个月打一针，就可以有效控制血脂，有望为患者提供更多便利。

03

Vupanorsen

年11月24日，Ionispharmaceuticals宣布，其与辉瑞公司联合开发的Vupanorsen在Ⅱb期临床试验中达到主要和关键性次要临床终点。Vupanorsen是一款靶向ANGPTL3的在研反义寡核苷酸疗法，用于降低心血管（CV）风险和治疗重度高甘油三酯血症。在24周时，在非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯（TG）升高的受试者中，与安慰剂相比，该药所有剂量下均显著降低非HDL-C水平。

04

AZD

年3月10日，AZD注射液针对高胆固醇血症在中国获批临床。AZD是一款可以皮下注射的靶向PCSK9的反义寡核苷酸疗法。在Ⅰ期临床试验中，单剂AZD注射能够将PCSK9水平降低超过90%，将LDL-C水平降低高达70%。目前AZD处于Ⅱ期临床试验。

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AMG-

年1月公布的AMG-的临床前/Ⅰ期临床研究结果显示，接受治疗的受试者对AMG-耐受性良好，在剂量和不良事件发生频率之间没有明显的相关性，且无严重的不良事件。接受干预的患者Lp（a）平均下降了71%～97%。此外，安进公司已在中国开展一项Ⅰ期临床研究，试验计划年完成。另有一项Ⅱ期临床研究试验也在进行中，计划年完成。

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ARO-ANG3

年11月，ArrowheadPharmaceuticals在年AHA科学会议上公布了RNAi候选药物ARO-ANG3的额外Ⅰ/Ⅱ期临床数据，该数据来源于针对高甘油三酯血症（HTG）、严重高甘油三酯血症（sHTG）和家族性乳糜微粒血症（FCS）的剂量队列研究，旨在评估ARO-ANG3在成人混合血脂异常患者中的安全性和有效性，并为该群体的后期临床研究提供一种给药方案。本文其它内容请见《全球药物创新快讯》年第2期（总第期）。1.GogaA,StoffelM.TherapeuticRNA-silencingoligonucleotidesinmetabolicdiseases.NatureReviewsDrugDiscovery,Published:24February.2.Cortellis数据库,检索日期:年3月20日.3.药渡数据库,检索日期:年3月20日.4.药明康德、学术经纬、医药魔方等公开资源.预览时标签不可点收录于合集#个上一篇下一篇