肺是人体重要器官，直接与外界进行气体交换，因此空气环境变化首先影响肺。近年来，城镇化和工业化导致的空气污染和雾霾日益加剧，肺部疾病的发病率越来越高，如肺纤维化、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺动脉高压（PAH），甚至肺癌。下面主要对支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的临床用药和市场情况进行综述。

1哮喘与慢阻肺发病率高

《年支气管哮喘防治指南》中指出，目前，全球支气管哮喘（哮喘）患者至少有3亿人，中国哮喘患者约万人，且近年来哮喘患病率在全球范围内有逐年增长的趋势，亚洲的成人哮喘患病率为0.7%~11.9%。

《年慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中指出，我国对7个地区名成年人进行调查，结果显示40岁以上人群中慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）的患病率高达8.2%。全球疾病负担研究发现，年慢阻肺在中国疾病负担排名居第4位，其急性加重会加速肺功能下降，降低生活质量，并产生极高的医疗费用。

支气管哮喘是由多种细胞包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞中性粒细胞等参与的以可逆性气道阻塞、气道高反应性和气道炎症为特征的免疫变态反应性疾病。而慢阻肺是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病。

两种疾病呈现的气道中气流受限的可逆性程度虽不同，但在临床药物应用方面却有较多相似之处，均需应用支气管扩张药及抗炎药，包括β2受体激动剂、M胆碱受体阻滞剂、磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂、抗白三烯类药物、糖皮质激素，以及他们的复方制剂。

2市场规模大，外企品牌领先

16医院数据显示（图1），呼吸系统药物的销售以每年10%-15%的增量稳步上升，而其中占比最大的就是抗哮喘药物（47%），年，医院销售19亿人民币。

抗哮喘及慢阻肺的药物品种繁多，但是根据重点城市医院数据显示，抗哮喘及慢阻肺药物中前10位生产企业厂家的前5位是外企，掌握了75%的市场份额。排名第一的是阿斯利康公司，占比37%，销售来源于布地奈德/福莫特罗和布地奈德。排名第二的是勃林格英格翰公司，占比12%，销售来源于噻托溴铵、异丙托溴铵。

而国产仿制药企业的份额分别占到2%-3%，如正大天晴、瑞阳制药、成都华宇等。可见，在抗哮喘药物市场上，外企品牌的认可度更高，而国内厂家在该领域仍需加大研发力度和营销能力。随着药品一致性评价的开展，相信国内药品的质量也会越来越高，将来的市场份额也会水涨船高。

3各类药物的应用现状

从主要品种的份额来看（见图3），年前十产品中，销售排名前三位的药物占据了一半的销量，其中，激素类药物布地奈德居于第一位，占比26%，而布地奈德与福莫特罗的复方制剂占比10%，位列第四位。孟鲁司特和多索茶碱的销售分别排第二位和第三位。

3.1β2受体激动剂

国内目前已上市11种。根据重点城市医院数据，销售最好的是短效β2受体激动剂，沙丁胺醇和特布他林。

目前正在开发的主要是长效β2受体激动剂，而超长效β2受体激动剂的使用更为方便，有利于提高患者治疗的依从性。新开发的具有长半衰期的超长效β2受体激动剂可达到1次／日的用药频率。包括茚达特罗、维兰特罗和奥达特罗。其中茚达特罗研发进展最快，已分别被欧盟和美国FDA批准上市，年底在我国也被批准上市，是国内目前唯一可在临床上应用的超长效β2-受体激动剂。

表1.β2受体激动剂列表

3.2胆碱能受体拮抗剂

胆碱能受体拮抗剂拮抗乙酰胆碱的作用可引起支气管扩张和平滑肌松弛，噻托溴铵是目前最常用的长效胆碱能受体拮抗剂。重点城市医院数据显示，胆碱能受体拮抗剂中，长效胆碱能受体拮抗剂噻托溴铵的重点城市医院年销量最高，其次是短效胆碱能受体拮抗剂异丙托溴铵。

格隆溴铵、阿地溴铵和芜地溴铵是近几年刚上市的新型抗胆碱能药。其中，格隆溴铵虽已在国内上市，但并未用于呼吸系统疾病的治疗。而阿地溴铵和芜地溴铵均未在国内上市。阿地溴铵是一种新型、长效吸入性胆碱能受体拮抗剂，具有更强的特异性，持续时间长达24h。而芜地溴铵是以复方制剂上市，并未单独上市。

表2.胆碱能受体拮抗剂列表

3.3磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂

茶碱类药物具有扩张支气管和抗炎作用，茶碱与β2受体激动剂联合应用，能增强β2受体激动剂的平喘作用；与糖皮质激素联合应用，能显著增强激素的抗炎作用,发挥平喘和抗炎作用。

国内目前有6种PDE4抑制剂获批上市，见表3。

多索茶碱为新一代PDE4抑制剂，其支气管扩张作用较氨茶碱强,而不良反应较氨茶碱小。根据重点城市医院数据显示，多索茶碱年销售2.12亿元，销售额最高。

罗氟司特最初由奈科明开发，于年9月首次在德国上市，武田在收购奈科明后以商品名Daliresp在日本推出了罗氟司特，每日1次口服，用于严重COPD的治疗。目前罗氟司特已在美国和欧洲多个国家上市。国内暂未上市，但是已有50多家企业投入了对罗氟司特的抢仿战。

表3.磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂列表

3.4白三烯调节剂

白三烯调节剂是除糖皮质激素外，唯一可单独应用的长效控制药，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药。常用的白三烯调节剂约7种（见表4），基本都在年左右首次上市，近期未开发新型的白三烯调节剂。国内已上市的白三烯调节剂有5种，其中孟鲁司特年的销售额最高，重点城市医院销售达到2.8亿元。

表4.白三烯调节剂列表

3.5糖皮质激素

糖皮质激素是最有效的抗变态反应炎症的药物，可明显抑制气道炎症，有效控制哮喘，防止哮喘恶化，是平喘的一线药物。糖皮质激素对COPD气道重构亦有抑制作用，故能延缓COPD患者肺功能进行性下降，减少急性发作次数，改善COPD患者的生活质量。目前泛用的药物为布地奈德、丙酸氟替卡松、倍氯米松等（见表5）。由于糖皮质激素类药物品种繁多，且适应症非常广泛，在此就不一一赘述。

表5.糖皮质激素药物列表

3.6联合用药

近年来，哮喘和COPD药物研发的热点集中在长效β2受体激动剂（如奥达特罗和维兰特罗），长效胆碱能受体拮抗剂（如阿地溴铵和芜地溴铵），以及各种新型的联合制剂。

哮喘和COPD都是常见的复杂气道炎症性疾病，通常需要多重药物联合治疗。在过去的十年里，相应的固定剂量复方吸入制剂的使用呈稳步上升趋势。现在已经明确的是，COPD和哮喘患者可以从两种或者三种药物的固定剂量复方制剂的使用中获益。

全球范围内治疗哮喘和COPD的主流固定剂量复方制剂包括：长效β2激动剂（LABA）联合吸入激素（ICS），以及LABA联合长效胆碱能受体拮抗剂（LAMA），后者通常作为治疗COPD和严重哮喘的强效支气管扩张剂。

目前为止，只开发了一种三联吸入器，将噻托溴铵、环索奈德、福莫特罗联合在一起，只有在印度获得批准上市。而且，目前支持使用三联吸入器的文献极少。

3.6.1长效β2受体激动剂/吸入型糖皮质激素（LABA/ICS）

吸入型糖皮质激素(ICS)是治疗成人和儿童持续性哮喘的一线药物。然而,有很多患者低剂量的ICS无法达到哮喘控制的目的，而大剂量ICS又会产生严重的副作用。对这些患者最好的选择就是联合治疗。长效β2受体激动剂（LABA）与ICS联合使用具有协同抗炎和平喘功效。

全球上市的LABA/ICS制剂约有7种，见表6。国内仅有3种制剂批准进口，分别是福莫特罗/布地奈德、沙美特罗/氟替卡松和福莫特罗/丙酸倍氯米松，前两者重点城市医院年的销量都突破了1.9亿元。

福莫特罗/糠酸莫米松和维兰特罗/糠酸氟替卡松是最近几年上市的新的联合制剂，目前国内仅有企业在申报进口。

使用长效ICS（环索奈德、糠酸氟替卡松和糠酸糢米松）与超长效β2受体激动剂组合是目前制剂开发的热点。

表6.LABA/ICS制剂列表

3.6.2长效β2受体激动剂/胆碱能受体拮抗剂（LABA/LAMA）

β2受体激动剂可抑制乙酰胆碱释放，提高胆碱能受体拮抗剂扩张支气管平滑肌的功效，且可减少不良反应，并在一定程度上避免个体间和个体内差异。长效β2－受体激动剂联合长效胆碱能受体拮抗剂比单药更能减少哮喘和COPD急性加重。

全球已上市的长效β2受体激动剂与LAMA的联合制剂见表7，均未在国内上市，并且申报的企业相对较少。

表7.LABA/LAMA制剂列表

3.6.3长效β2受体激动剂/胆碱能受体拮抗剂/吸入型糖皮质激素

对于LABA和高剂量ICS联合治疗仍无法控制病情的严重顽固性哮喘患者，可考虑加入胆碱能受体拮抗剂如芜地溴铵、格隆溴铵等，见表8。目前这两个三联制剂均处于临床III期申报进口的阶段。

表8.长效β2受体激动剂/胆碱能受体拮抗剂/吸入型糖皮质激素制剂列表

4研发展望

从目前抗哮喘及慢阻肺药物的研发趋势可以看出，国内、国外产品在给药途径上均有所转变，即从全身用药到局部吸入给药，使得不良反应发生率显著降低，患者对治疗的依从性提高，使哮喘的长期控制成为可能。

国外近几年上市的产品和在研产品以复方吸入制剂为主，国内厂家仍以单方为主，个别厂家如正大天晴申报复方吸入制剂。复方吸入制剂技术门槛较高，且存在专利限制，因此，仿制的企业并不多，值得制药企业加以







































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