年慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）和我国年慢性阻塞性肺疾病诊治指南指出：“慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种可以预防、可以治疗的疾病，伴有一些显著的肺外效应，这些肺外效应与患者疾病的严重性相关。肺部病变的特点为不完全可逆性气流受限，这种气流受限通常呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害颗粒或气体的异常炎症反应有关”，肺外效应即全身效应包括体重下降、骨质疏松、营养不良和骨骼肌功能障碍，也包括心肌梗死、心绞痛、骨折等临床疾病。

骨质疏松（OP）是一种以骨量降低、骨微结构破坏、骨脆性增加、骨强度下降、骨折风险性增大为特征的全身性、代谢性骨骼系统疾病。在我国随着人口的老龄化，骨质疏松已成为公共健康最严重的问题之一，第5次人口普查也预测我国骨质疏松的发病率大于6.97%，共计万人，到年，患病率可达13.3%，骨质疏松不是一种孤立的疾病，它是全身性、代谢性的疾病，与诸多疾病、危险因素存在相关性。笔者主要探讨与COPD的关系，骨质疏松是COPD患者的肺外表现之一，为继发性骨质疏松，其发病率与COPD的严重程度呈正相关，国外报道COPD患者合并骨质疏松的发病率为9%～69%。至目前为止两者发病机制尚不明确，可能与吸烟、低氧、运动减少、使用糖皮质激素等因素有关。

1、吸烟

吸烟是COPD的重要发病因素，烟龄越长，吸烟量越大，COPD患病率越高，20%的吸烟者最终发展为COPD，谢等研究例慢性支气管炎患者，不吸烟组例，吸烟组例，结果提示无论男女吸烟与否与COPD患病率均随年龄而增加，但吸烟组增加趋势更明显，吸烟组FEV1、FVC、FEV1/FVC随着年龄下降速度比不吸烟组快。同样，吸烟也是骨质疏松的危险因素，吸烟性骨质疏松(SIOP)已得到大家的逐渐认可，机制纷繁复杂，归总起来可能通过两个机制对骨代谢产生影响，烟草中的烟碱可直接或间接刺激破骨细胞活性，使血钙、尿钙的浓度增加，与此同时，烟碱可以减少雌激素的合成，促进雌激素分解代谢，降低血雌激素含量，使钙调节激素分泌失调，进而影响骨密度值的高低。烟草中的尼古丁、氰化物等毒性物质亦能抑制肠道对钙的吸收且干扰成果细胞功能，使成骨活性减少，破骨增强，导致骨质疏松。Papakitsou、雷光华等动物实验均表明吸烟可削弱骨的某些生物性能，吸烟暴露的雌性小鼠股骨中轴的屈曲荷载、刚度、屈曲应力和模数较对照组分别低8%、13%、10%和14%，最后荷载和最后应力亦呈下降趋势，骨灰重/干重比较对照组低6%，股骨远端体积/总体积比及骨小梁厚度均显著低于对照组。而Heimdal等吸烟升高包括血浆肿瘤破坏因子等炎症因子水平可能是吸烟刺激骨吸收，也是导致骨质疏松的机制之一。

2、运动减少

运动对骨的生长发育、骨代谢起着重要的调节作用，首先表现为运动应力，骨对运动应力的适应常常遵循Wollf定律：即骨在需要的地方生长（承重和接受应力的部位）、在不需要的地方骨质吸收。Dareen等认为运动应力刺激诱导液体流动同时引起骨组织的电动力学作用产生负压电位儿易于结合阳离子钙，使胶原呵羟磷灰石等有机质呵无机盐按1：1构骨，促进骨形成，同时运动可以调节激素水平，运动可使骨内血流增加带去营养，带走代谢产物，使骨细胞活性升高，促进骨形成同时也能促进性激素分泌。研究报道骑自行车功率50%×45min，血浆睾酮呵游离睾酮增加，从而促进蛋白合成骨基质总量增加，使骨盐沉积、骨质增厚。Goldber研究证明有氧运动可降低血钙，抑制甲状旁腺激素分泌，抑制骨吸收、促进骨合成，使骨密度显著增加。有研究结果显示运动也能改善神经与肌肉的功能、肌力、体重增加或保持，对促进骨代谢有益，有利于阻止骨量丢失，改善骨密度和骨强度。Nuti等发现在儿童期及青春期间一些高抗冲的运动能力增加骨骼中的密度，而对于绝经后的妇女，有氧运动、抗阻运动、减重运动等也能有效增加骨密度。Nishimura等通过研究慢性阻塞性呼吸系统疾病患者骨矿含量与12min步行距离行走的关系，发现活动强度减低是骨矿含量减少的原因之一，Alan等认为锻炼强度和体重指数与股骨颈及腰椎的骨密度明显正相关，慢性性肺疾病后期因呼吸困难、呼吸衰竭至活动后气促等至患者常处于室内、卧床状态，而运动能力明显减少是骨量丢失最主要的原因。此外因慢性阻塞性肺疾病患者因运动能力减弱很少户外活动，接受紫外线减少，维生素D生成减少导致骨形成减少。Shane等认为，约有20％的慢性阻塞性肺疾病患者出现维生素D缺乏，致钙吸收减少，最终导致骨密度降低。

3、低氧血症和高碳酸血症

慢性阻塞性疾病患者因反复呼吸道感染，肺泡壁破坏，肺弥散功能下降，通气血流比例失调，从而出现低氧血症，致骨细胞活性降低，骨钙含量减少，引起骨密度下降。孙文萍等测定了30例COPD患者及30例正常人血气、肺功能、腰椎骨密度以及骨生化代谢指标后认为，继发于COPD的骨质疏松骨吸收大于骨形成，缺氧、血清甲状旁腺素水平及甲状腺素水平降低是COPD患者引起骨质疏松的原因，COPD组腰椎骨密度与氧分压呈正相关。低氧血症对成骨细胞、破骨细胞及骨基质等均有影响，Khosla研究发现OPG/RANKL/RANK系统是调节破骨细胞生成最重要及最终阶段。因此，低氧时破骨细胞骨吸收功能增强，骨吸收功能的增强与白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子有关，并且这些细胞因子都是通过OPG/RANKL/RANK调节系统发挥其作用。Steinbrech等认为低氧对成骨细胞的影响主要通过在低氧诱导因子1α控制下血管内皮生长因子影响血管生成来起作用，并且血管生成和骨形成是相互作用、相互影响的。血管内皮生长因子的表达与低氧程度成正比，并随着低氧持续时间的延长呈现先增高后降低的趋势。然而，低氧诱导因子1α并不是都通过血管内皮生长因子起作用的，低氧诱导因子1α还可以通过Osterix因子、表皮生长因子、骨形态发生蛋白、前列腺素2及其受体EP1影响成骨细胞的生成。低氧对成骨细胞的影响成多样化效应，其中一些因子可以影响成骨细胞的生成。Kulak等发现慢性阻塞性肺疾患患者骨小梁数量、松质骨容量、骨小梁厚度、骨皮质厚度比起正常组都有所降低，骨连接密度降低，骨小梁间距和骨皮质孔隙增加，骨矿化沉积速率降低，且慢性阻塞性肺疾病Ⅲ级和Ⅳ级患者骨矿化沉积速率明显减低。田利奇的研究认为阻塞性通气功能障碍程度与骨密度呈正相关，他们认为长期慢性缺氧致ATP形成不足，影响胶原合成致骨重建障碍。病情严重者可出现高碳酸血症，组织细胞缺氧，抑制肾小管排酸，泌H＋功能下降，促使大量阳离子K、Ca、Mg等从尿中排出，血钙游离子减少，继发甲状腺功能亢进，甲状腺激素分泌增多干扰维生素D生成，促进蛋白质分解代谢，引起钙、磷代谢紊乱，发生负氮平衡，出现高转换的骨质疏松。

4、糖皮质激素的应用

糖皮质激素性骨质疏松(GIOP)是一种因为内源或外源糖皮质激素所致的，以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的代谢性骨病。糖皮质激素(GC)长期大量应用所致的骨质疏松(医源性Cushing综合征)是最常见的继发性骨质疏松，其发病率仅次于绝经后骨质疏松及老年性骨质疏松。糖皮质激素目前已成为支气管哮喘及COPD的治疗有效药物，过去常口服和静脉应用糖皮质激素，VanStaa等在英国进行的一项大型回顾性研究表明90%的口服激素患者存在明显的骨量减少，其骨折风险增加，髋部骨折和脊椎骨折的危险行脚未使用激素者增加了2～5倍。近年发来研究发现，在GC治疗的3～6个月骨量流失速度最快，随着其累积剂量增加，骨量流失也增加，GC通过抑制成骨的作用和加速成骨细胞的凋亡来抑制骨形成，GC通过抑制脑垂体分泌促肾上腺皮质激素，导致性激素水平下降，其中雌激素水平的减少促进破骨细胞的形成，增加骨吸收。一般认为GC可降低肠管内可溶性钙结合蛋白的含量，降低肠粘膜对钙的转运功能，减少钙的吸收。另外，GC可直接作用于肾小管上皮细胞，使其减少对钙的重吸收，进一步降低血钙水平，引起继发性甲状旁腺功能亢进，导致骨吸收增加。GC治疗数周后可导致尿钙排泄增加。现在人们对糖皮质激素的副作用已充分认识，对气道的炎性病变提倡局部吸入给药，这种给药方式的改变虽然减少了高血压、糖尿病及柯兴综合征等的出现，但在骨代谢方面仍表明有骨量的丢失。Sivri等用双能X光测定32例常规吸入糖皮质激素3个月以上的支气管哮喘患者和健康对照的腰椎及髋部骨密度，结果提示哮喘组两部位骨密度明显下降，腰椎骨密度与激素治疗时间和积累剂量呈负相关。Wismiewski等发现，47例接受吸入激素哮喘患者约34例未接受激素的哮喘患者相比，骨密度无显著差异，但女性患者的骨密度与吸入糖皮质激素的累积量成反比。肺健康研究组也发现在规律运用曲安奈德吸入治疗12个月后，吸入激素组与安慰剂组比较，两者腰椎和股骨颈的骨密度无显著差异，而36个月后前者腰椎和股骨颈的骨密度值明显低于后者。而deVries等分析了名患者，发现吸入激素的量与骨折的发生呈正比关系。

5、营养不良、低体重

体重指数是用来判断人营养状况的重要生理指标，与骨密度密切相关。慢性阻塞性肺疾病患者多数低体重、消瘦、饮食差，考虑可能为缺氧、胃肠道淤血，进食减少、消化吸收功能差有关。Incalzi等发现例慢性阻塞性肺病患者稳定期腰椎和股骨颈骨密度，并用Logistic回归分析骨质疏松相关因素，发现体重指数小于或等于22kg/m2与骨质疏松发病相关，指出营养状况差的COPD患者更易发生骨质疏松。营养不良引起骨密度下降原因可能是由于COPD病变不仅局限于肺部，而且为全身炎症反应，如肿瘤坏死因子a(TNF-a)为一种前炎症细胞因子，可引起COPD患者营养不良，而TNF-a是有效的骨胶原合成抑制剂和破骨细胞骨吸收刺激因子，造成骨量丢失。田利奇等研究39例COPD患者及健康对照组19例的骨密度、体重指数肺功能后认为COPD组骨质疏松发生率高于同年龄对照组，营养状态、肺功能指标为影响COPD患者骨密度的相关因素，以上各研究均表明COPD患者普遍存在营养不良，而Varkey等认为营养不良及体质量减轻是慢性阻塞性肺疾病患者继发骨质疏松的重要原因，同时也认为体质量减轻，可使慢性阻塞性肺疾病患者处于骨质疏松或骨折的高危险状态。

6、其他

慢性阻塞性肺疾病患者继发骨质疏松是多种因素综合作用的结果。目前研究表明，胰岛素生长因子-1、转化生长因子B1、白介素-6在骨代谢中起重要作用。李卫等选取老年慢性阻塞性肺疾病患者40例，发现在这些患者中，白介素-6、TNF-a等促进破骨细胞性因子增多，而胰岛素样生长因子-1等成骨细胞性生长因子减少，使破骨超出骨吸收，从而导致骨质疏松的发生。刘晓芳等发现COPD患者中尿脱氧吡啶林高于骨钙素，较正常人组有明显差异，说明骨吸收大于骨形成。目前认为蛋白酶及抗蛋白酶失衡是COPD尤其肺气肿形成的机制之一，体内肺部破坏的酶主要是基质金属酶，基质金属蛋白酶可降解未矿化的骨基质，激活骨吸收。而Betsuyaka发现患有肺气肿的吸烟者支气管肺泡灌洗液中基质金属蛋白酶的水平高于没有肺气肿的患者。甲状旁腺素（PTH）是体内钙平衡地主要调解者，传统观念认为它能够促进骨吸收。然而近年来一些学者认为PTH不仅是调节钙的平衡的激素，而且在促进骨质形成中也有一定的作用，PTH的合成效应也见于原发性甲状旁腺机能亢进者，甲状旁腺机能亢进者的腰椎松质骨体积和骨小梁的连接性比同年龄、同性别的对照组好的多，这也支持了PTH有骨合成作用。也就是说，PTH有双向调节作用，既能破骨也能成骨。另外，COPD患者反复因感染等进行治疗时，除使用普通抗感染药物外，经常使用利尿剂、抗真菌药物等药物，而影响骨钙吸收。以及电解质紊乱、酸碱失衡，病情发展至高碳酸血症时，因组织缺氧，抑制肾小管排酸，泌H+下降，大量阳离子流失使游离钙下降等而继发甲旁亢也是导致骨质疏松的因素。

作者：宋安洋。原文发表在《中国骨质疏松杂志》年第8期，参考文献略。欢迎分享，原文转发应保留作者姓名，注明出处。其他