ThomasJ.Smith,KariBohlke,GaryH.Lyman,KennethR.Carson,JeffreyCrawford,ScottJ.Cross,JohnM.Goldberg,JamesL.Khatcheressian,NatashaB.Leighl,CherylL.Perkins,GeorgeSomlo,JamesL.Wade,AntoinetteJ.Wozniak,andJamesO.Armitage

摘要

目的：更新年美国临床肿瘤学会关于造血集落刺激因子（CSFs）使用指南。

方法：美国临床肿瘤学会成立了一个更新委员会，并对年10月至年9月期间的随机临床试验、荟萃分析以及综述进行了系统回顾。更新委员会对这些证据进行评估，据此制定指南推荐。

结果：与之前推荐相比，变化包括增加了tbo-非格司亭和非格司亭-sndz，修改了关于弥漫性侵袭性淋巴瘤老年患者常规使用CSFs的推荐，并增加了对常规剂量－密度化疗的淋巴瘤和高剂量强度化疗的尿路上皮癌患者的推荐。更新委员会没有对急性髓细胞性白血病或骨髓增生异常综合征的成年患者使用CSFs作出推荐。

推荐：当发热性中性粒细胞减少的发生风险接近20%或者更高，同时又无其它同等安全有效且不需要使用CSFs的方案可替代时，需要预防性使用CSFs以降低发热性中性粒细胞减少发生风险。发生发热性中性粒细胞减少的高危因素基于年龄、病史、疾病特征以及化疗方案的骨髓毒性等加以判断，对有高危因素人群推荐初始预防应用，以防止发热性中性粒细胞减少的发生。剂量密集方案合并使用CSFs时应仅限于设计合理的临床试验，或者有信服力的有效数据支持。目前指南推荐对于暴露于致死剂量，但其剂量不足以高到损伤其他脏器进而导致死亡的全身放疗患者，应立即使用CSFs。

引言

中性粒细胞减少症及其并发症，包括发热性中性粒细胞减少和感染，仍然是骨髓抑制性抗癌药物最主要的毒副作用1-3。一项全国性的前瞻性队列研究中，约6%实体肿瘤成年患者接受第1周期化疗后出现发热性中性粒细胞减少症2。一项大型回顾性研究显示转移性实体瘤患者化疗过程中发热性中性粒细胞减少的发生率在13%～21%之间3。中性粒细胞减少相关并发症需要及时评估及经验性应用抗生素治疗，且通常需要住院治疗。这些并发症直接增加了中性粒细胞减少的严重程度和持续时间4。造血集落刺激因子（CSFs）能减轻中性粒细胞减少的持续时间和严重程度，降低发热性中性粒细胞减少的风险5，有利于更高强度或剂量密集化疗方案的施行。然而，基于对不良事件的担忧以及其所消耗的成本，美国临床肿瘤学会（ASCO）在年制定了一项关于CSFs应用的临床实践指南，到目前为止已更新了四次。本指南是自年以来的第一次重要更新，回顾了大量的医学文献，对CSFs在临床肿瘤实践中的使用强度及限制做出了推荐。本指南的目的是基于来自对照临床试验的高质量证据，对特定患者、疾病和合并中性粒细胞减少并发症发生风险的治疗因素的综合理解基础上，促进CSFs的合理应用。

核心内容

白细胞生长因子的使用推荐：美国临床肿瘤学会临床实践指南更新

指南问题

如何在肿瘤患者中应用集落刺激因子（CSFs）？

目标人群

接受化疗的实体瘤或淋巴瘤的成年患者或儿童患者

目标受众

肿瘤内科医生、血液科医生、肿瘤科护士、从事癌症护理的其他医务工作者、患者

方法

成立更新委员会，基于对医学文献的系统回顾更新临床实践指南。

关键点

当患者发生发热性中性粒细胞减少症的风险接近20%或更高时，推荐第一周期化疗开始即预防性应用CSF，并贯穿于后续化疗的所有周期。该风险是根据患者-疾病-治疗相关因素进行评估的。预防性应用CSF也推荐用于接受合理剂量密集方案化疗的患者。如果可能，应考虑使用同样有效且安全而不需要CSF支持的化疗方案。（类型：循证，利大于弊。证据质量：高。推荐强度：强。）

对于在之前的化疗中曾发生过中性粒细胞减少性并发症的患者（未接受初始CSFs预防治疗），当减少剂量或延迟治疗会影响无病生存期或总生存期，或影响治疗结局时，推荐后续预防性使用CSFs。在许多临床情况下，减少剂量或延迟治疗可能是一个合理的选择。（类型：循证，利大于弊。证据质量：高。强度建议：强。）

CSFs不应常规用于无发热的中性粒细胞减少的患者。（类型：循证，利大于弊。证据质量：高。推荐强度：强。）

CSFs不应常规用于合并发热和中性粒细胞减少患者接受抗生素治疗时的辅助治疗。然而，若发热伴中性粒细胞减少患者有感染相关并发症的高危因素或有提示临床结局不良的预后因素时，可考虑使用CSFs。（类型：循证，利大于弊。证据质量：高。推荐强度：强。）

CSFs支持下的剂量-密度方案应仅限于有信服力的有效性数据支持，或在设计合理的临床试验中应用。有效性数据支持在以下情况使用剂量密集化疗，包括高危乳腺癌的辅助治疗及大剂量甲氨蝶呤、长春新碱、阿霉素和顺铂治疗尿路上皮癌。CSFs支持下的剂量密集化疗在非霍奇金淋巴瘤中的数据非常有限且存在争议，所以不常规推荐在非霍奇金淋巴瘤中应用。（类型：循证，利大于弊。证据质量：乳腺癌和淋巴瘤，高；膀胱癌，中度。强度推荐：乳腺癌和淋巴瘤，强；膀胱癌，中度。）

CSFs可在化疗后单独使用，或与普乐沙福联合应用以动员外周造血干细胞。动员策略的选择部分取决于肿瘤类型和移植类型。（类型：循证，利大于弊。证据质量：强。推荐强度：高。）

自体干细胞移植后应使用CSFs，以减少严重中性粒细胞减少的持续时间。（类型：循证，利大于弊。证据质量：高。推荐强度：强。）

异基因干细胞移植后可以使用CSFs，以减少严重中性粒细胞减少的持续时间。（类型：循证。证据质量：低。推荐强度：弱。）

对于年龄≥65岁并接受根治性化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗）的弥漫侵袭性淋巴瘤患者，应考虑预防性应用CSFs，特别是有合并症的情况下。（类型：循证，利大于弊。证据质量：中。推荐强度：中。）

儿童患者使用CSFs多数由临床方案决定。同成人患者，伴有发热性中性粒细胞减少高风险的儿童患者初始预防性应用CSFs是合理的。同样地，使用CSFs作为后续预防或治疗应仅限于高危患者。（类型：循证，利大于弊。证据质量：高。推荐强度：强。）

对于儿童患者，如已知剂量密集化疗能带来生存获益，如尤文肉瘤，应使用CSFs保证这些方案得以实施。（类型：循证，利大于弊。证据质量：高。推荐强度：强。）

CSFs不应用于不伴有感染的未复发急性淋巴细胞白血病或未复发急性髓细胞性白血病的儿童患者。（类型：非正式的共识。证据质量：中。推荐强度：中。）

培非司亭、非格司亭、tbo-非格司亭、非格司亭-sndz（和其它生物仿制药，如果可获得）可以用来预防治疗相关性发热性中性粒细胞减少。药物的选择取决于方便性、成本和临床情况。自年更新后，没有补充的数据比较粒细胞CSFs和粒细胞-巨噬细胞CSFs，因此，它们治疗等效性的推荐没有更改。（类型：循证，利大于弊。证据质量：高。推荐强度：强。）

对于暴露于致死剂量，但剂量不足以高到损伤其他脏器进而导致死亡的全身放疗患者的管理，目前推荐立即使用CSFs或聚乙二醇粒细胞CSFs。（类型：正式的共识[他人]，利大于弊。证据质量：中。推荐强度：中。）

资格声明

更新委员会没有提出关于成人急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征使用CSFs的建议。

其他资源

更多信息，包括数据补充（增加的证据表格），方法学补充（证据质量信息和推荐强度信息）、幻灯片、临床工具和资源，可在网址